科研动态
您现在所在的位置是:网站首页 >> 新闻事件

利尿药也能治肺癌?唐惠儒教授等Nature子刊发表新成果

点击次数:789次    更新时间:2016/9/30

 

       肺癌是最为常见且致命的癌症之一,每年在全球有近200万新增病例,在这当中有85%为小细胞肺癌(NSCLC)。在亚洲人群中,有30%的NSCLC患者携带有EGFR基因突变,致使其表达的表皮生长因子受体(EGFR)异常活化。对于90%这样的患者来说,与ATP竞争结合EGFR的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物(包括gefitinib和erlotinib等)是一种有效的疗法。然而,不幸的是,不少患者在使用TKI后不久,肿瘤产生了抗药性。

erlotinib结构(图片来源:维基百科

                 
       是什么原因导致了上述肿瘤的抗药性呢?目前,人们还未能完全解释这一现象,但已经知道,其中近一半的情形是由于EGFR基因发生T790M门控突变导致的。该突变增强了EGFR对ATP的亲和性,从而降低了TKI结合EGFR的能力。为此,人们试图开发能够不可逆结合EGFR的抑制剂分子,但至今仍未开发出这样的有效药物。

 

       面对这样的问题,复旦大学唐惠儒教授、伦敦帝国理工学院Olivier E Pardo和Michael J Seckl教授的联合课题组,从肿瘤代谢改变的角度,指出谷胱甘肽(GSH)可能是解决这一难题的关键,并发现一种常见的利尿药物——依他尼酸(Ethacrynic Acid)可通过提高GSH水平,有效遏制携带T790M突变的NSCLC细胞对于TKI药物erlotinib。这一令人惊喜的发现最近发表于Nature子刊《Cell Discovery》上。


▲唐惠儒(左)、Olivier E Pardo(中)和Michael J Seckl(右)教授


       尽管这一研究仍处于早期的实验室阶段,尚未用于患者治疗,但它提示着,只要加进一种廉价的常用药物,便可显著延长erlotinib的药效,”Michael J Seckl教授说道:“这有望为患者们提供更多的治疗选择。”

 

       通过采用核磁共振氢谱技术,研究者们分析了两组NSCLC细胞系的代谢组:一组带有导致EGFR异常活化的EGFR基因突变,对erlotinib敏感;另一组则是在此基础上新增了T790M突变,从而对erlotinib具有抗性。结果显示,在后一组NSCLC细胞中,GSH合成酶的表达量明显偏低,致使细胞中GSH水平大大下降。如果通过RNA干扰人为的下调前一组NSCLC细胞中的GSH合成酶表达,这些细胞同样会对erlotinib产生抗性。不仅如此,上述GSH合成酶表达量和erlotinib抗性之间的关系还在对相关NSCLC患者的样品分析中被证实。   
 

GSH结构(图片来源:维基百科

          
       那么,EGFR及其突变是怎么和GSH合成酶联系起来的呢?这要从EGFR下游信号通路中的调控GSH合成酶生成的转录因子NRF2说起。NRF2在细胞内受到双重的转录后调节:一方面KEAP1在细胞质中与之结合,促使其泛素化而被降解;另一方面,SQSTM1等蛋白可与KEAP1竞争结合NRF2,加强其稳定性,并促使其转移至细胞核从而发挥转录激活作用。

 

 

▲EGFR-NRF2-GSH信号通路(图片来源:《Cell Discovery》)

                        
       当通过RNA干扰下调erlotinib敏感NSCLC细胞中NRF2或SQSTM1的表达后,GSH合成酶和GSH的水平出现下降,同时癌细胞产生对erlotinib的抗性。相反,当下调erlotinib抗性NSCLC细胞中KEAP1的表达后,癌细胞中GSH水平上升,且对erlotinib的敏感性增强。研究人员发现,两组NSCLC细胞间的区别很可能是由于SQSTM1在erlotinib抗性细胞中表达量显著偏低所造成的。

 

       那么,GSH水平的高低为何会决定对erlotinib的反应性呢?GSH是细胞内的一种抗氧化剂,用于中和超氧化物或一氧化氮(NO)等活性氧自由基。研究者发现,由于GSH水平的下降,erlotinib抗性细胞中的NO水平明显升高,而人为改变NO在癌细胞中的水平确实可作用其对erlotinib的抗性:NO水平和erlotinib抗性时间呈正相关。因此,GSH减少导致的NO水平升高可能就是erlotinib抗性产生的原因之一。
                                

       在认识到GSH与erlotinib抗性之间的密切关系后,研究者想到了通过提高NSCLC细胞中的GSH水平用以辅助erlotinib治疗的思路。他们想到了谷胱甘肽S-转移酶(GST)的抑制剂依他尼酸。GST可催化GSH的结合反应从而消耗细胞中的GSH水平,因此依他尼酸便可能通过提高癌细胞中的GSH水平,从而增强对erlotinib的敏感度。十分可喜的是,这一猜想在体外和小鼠体内试验中均得到证实,依他尼酸有效逆转了NSCLC细胞对erlotinib的抗性。值得一提的是,依他尼酸其实是一种常用的利尿药物,用于心衰、肾病等引起的水肿和高血压等病症的治疗。

 

依他尼酸结构(图片来源:维基百科  

 

       目前,研究人员正考虑将这一发现付诸人体试验。“我们现在十分需要新的肺癌疗法,” Michael J Seckl教授说道:“这一研究提示着,我们有办法加强已有药物的疗效,同时无需新药的推出。我们现在正寻求资金支持,希望能在未来三年内启动人体试验。” (转载自复旦大学遗传工程国家重点实验室)

 

参考资料:
[1] Decreased glutathione biosynthesis contributes to EGFR T790M-driven erlotinib resistance in non-small cell lung cancer
[2] Blood pressure drug may boost effectiveness of lung cancer treatment
[3] KEAP1: Wikipedia
[4] Glutathione S-transferase: Wikipedia

 

鄂ICP备14000695号-1 地址:武汉市武昌小洪山西30号 邮编:430071 Copyright © 生物波谱及代谢组学中心

鄂公网安备 42011102001608号